İlaç Direnci

İLAÇ DİRENCİ

Antiretroviral ilaçlar, HIV’in insan vücudunda kontrol altına alınmasında çığır açmıştır. Ancak bu ilaçların doktor gözetimi altında kullanılması, tedavide kullanılacak ilaçların dikkatlice seçilmesi ve tedavi sürecinin takip edilmesi çok önemlidir. Çünkü HIV’in kullanılan ilaçlara ya da ilaç sınıflarına direnç geliştirmesi gibi aksaklıklar ortaya çıkabilir.

Neyse ki, artık elimizde daha fazla sayıda ilaç seçeneği bulunmaktadır. İlaç direnci riskini azaltma, dirençli virüsleri tespit edebilme ve izlenecek tedaviyi belirleme konularında da yeterli bilgiye sahibiz.

HIV İlaç Direnci Nedir?

İlaç direncini basitçe açıklamak gerekirse, çeşitli hastalıklara sebebiyet veren bakteri ve virüslerin genellikle onları yok eden ilaçların varlığına karşın kendilerini çoğaltmaya devam etmesidir.

HIV ilaç direnci, virüsün kendi genetik yapısını değiştirerek mutasyon geçirmesinden kaynaklanır. Bu mutasyonlar, HIV'in çoğalmasına yardımcı olan bazı proteinlerde, en yaygın olarak enzimlerde değişikliklere neden olabilir.

Mutasyonlar HIV'de oldukça yaygındır. Bunun sebebi HIV'in çok hızlı çoğalması ve kopyalanması sırasında oluşan hataları düzeltmek için gerekli proteinleri içermemesidir.

Mutasyonlar günlük olarak düzenli şekilde gerçekleşirler ancak çoğu zararsızdır. Hatta çoğu mutasyon HIV'in kendisine dezavantaj sağlayacak şekilde eski gücünü kaybetmesine sebep olur ve CD4 hücreleri etkileme yeteneğini köreltir. Bunun yanında, bir kısım mutasyonlar ilaç kullanımı sırasında HIV'e kurtulması için avantaj sağlar, çünkü bu mutasyonlar hedef durumundaki HIV enzimlerine karşı çalışan ilaçların bloklanmasınasebebiyet verir. İşte bu mutasyonlar ilaç direnci adı altında bahsettiğimiz mutasyonlardır.

HIV'in insan hücreleri içinde çoğalması birçok enzime ve CD4 hücrelerine saldırabilmesi gp41 ve benzeri proteinlere bağlıdır. Mutasyon, virüsün bu parçalarından herhangi birinde gerçekleşir ve ilaç direnciyle sonuçlanır:

Ters transkriptaz: Nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri (NRTI'ler) ve nükleosid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NNRTI'ler) sınıflarındaki ilaçlar, ters transkriptaz enzimini hedef alır.

İntegraz: Integraz inhibitörleri sınıfındaki ilaçlar, integraz enzimini hedef alır.

Proteaz: Proteaz inhibitörleri sınıfındaki ilaçlar, proteaz enzimini hedef alır.

Gp41: Füzyon inhibitörleri sınıfındaki ilaçlar, HIV'in dış duvarı üzerindeki bu proteini hedef alır.

İlaç direnci, HIV pozitiflerin kullandığı ilaçları güçsüz hatta etkisiz hale getirebilir ve bu da tedavi seçeneklerinin azalmasına sebep olur.

Nasıl Gerçekleşir?

HIV ilaç direnci tedavi öncesinde veya sırasında meydana gelebilir. Nasıl olabileceğini aşağıda listeledik:

HIV ilaç dirençli virüsün bulaşması: Şu anda birçok HIV pozitif insan ilaç kullanmakta. Eğer bunlardan birisi bir ilaca veya ilaçlara direnç geliştirdiyse ve korunmasız seks yaptıysa ya da şırınga paylaştıysa mutasyona uğramış dirençli HIV'i bir başkasına bulaştırabilir. Türkiye’de en az bir ilaca dirençli olan HIV’in %5-10 arasında olduğu tahmin edilmektedir.

Maruz kalma öncesi proplaksis (PrEP) kullanılması: Truvada (Tenofovir artı emtrisitabin)'nın HIV negatif olup risk altında olan insanlar için kullanımı özellikle gelişmiş ülkelerde yaygınlaşmıştır. Bu ilacın kullanımında şöyle bir olası risk var; eğer kişi enfekte olur, hemen teşhis edilmez ve ilacı kullanmaya devam ederse HIV'in Truvada'da bulunan bir ya da iki etken maddeye de direnç geliştirmesi söz konusu olabilir. Yapılan klinik deneylere göre bu oldukça az rastlanan bir olay. Uzmanlar, TÖP eğer reçete edildiği üzere- cinsel ilişkiye girilsin ya da girilmesin günlük olarak- kullanılıyorsa HIV'in direnç geliştirme riskinin çok düşük olduğu konusunda görüş belirtiyor.

Tedavi Sırasında: Eğer HIV ile enfekte olunduğunda virüs, ilaç dirençli mutasyon içermese dahi genetik değişiklikler, tedaviye başlamadan önce bile devam eder. Bu, vücutta geniş bir virüs karışımı oluşturur. Bu varyantlardan bazıları, kısmen veya tamamen antiretroviral bir ilaca direnebilecek gerekli mutasyonları içerir- bu da tek ilaç tedavisinin (monoterapi) neden asla HIV tedavisinde kullanılmaması gerektiğini açıklar. Kombinasyon ilaç tedavisi başladığı zaman, dirençli HIV sayısı da çarpıcı şekilde azalır. Eğer HIV miktarı baskılanmaz ve düşük miktarlara indirilmezse, HIV varyantları çoğalmaya ve yeni mutasyonlar eklenmeye devam eder. Ve virüs yeterli sayıda mutasyon geçirirse, ilaçlara karşı büyük bir direnç oluşur, sonucunda da viral yük artar ve CD4 hücrelerinde düşüş gözlenir.

Bu mutasyonlara karşı duyulan esas büyük endişe çapraz dirençle sonuçlanmaları ihtimalidir. Yani bir ilaca karşı geliştirilen direnç aynı kategorideki diğer ilaçları da kapsayabilir. Örneğin NNRTI sınıfından Stocrin ilacını kullanıyorsanız ve HIV'iniz buna dirençli hale geldiyse, virüsün bu ilaçları daha önce hiç almamış olsanız bile, NNRTI grubundaki Viramune ve diğer ilaçlara da dirençli olması olasıdır.

Tedavi Sırasında Direnç Gelişmesine Katkı Sağlayan Faktörler Nelerdir?

Antiretroviral ilaç tedavisi altındayken viral yük ne kadar düşükse, HIV'in üreme ve mutasyana uğramaya devam etme olasılığı da o kadar düşük olur. Güçlü bir HIV ilaç rejimi virüsü düşük seviyelerde- tercihen tespit edilemez düzeyde- tutma ve mutasyonu engelleme adına en etkili yoldur.

Maalesef ki HIV ilaç rejiminin olabileceği kadar güçlü olmasını engelleyen bazı faktörler var;

Tedaviye olan zayıf bağlılık: HIV ilaçlarının işe yarayabilmesi için reçete edildiği şekilde alınması gerekir. Doz atlamak veya doğru şekilde almamak ilacın kandaki oranının azalmasına sebebiyet verir. Eğer bu gerçekleşirse, HIV daha özgürce üreyebilir ve hatta ek mutasyonlar geliştirebilir. İlacın yan etkileri, yoğun bir program veya unutkanlık gibi sebepler yüzünden kişi tedaviye adapte olmakta zorluk çekebilir. Eğer ilaç rejiminize adapte olmakta zorluk yaşıyorsanız, doktorunuza danışmalısınız. Böylece birlikte tedaviyi basitleştirmek gibi yeni çözümler üretebilirsiniz.

Yetersiz Emilim: HIV ilaçlarının programa uygun alınması tek başına yeterli olmaz, aynı zamanda kandaki emiliminin de yeterli olması gerekir. Aksi bir durumda kandaki ilaç miktarı yetersiz kalacaktır dolayısıyla HIV tekrar çoğalmaya ve mutasyona uğramaya elverişli hale getirecektir. Belli ilaçlarda emilimini etkileyen, özel alım kuralları vardır. Bazen ilaçlar kusma ve ishal gibi yan etkilere neden olabilir, bu da HIV ilaçlarının vücuttan kısa süre içinde atılmasına ve emilimini etkilemeye sebep olur.

Değişen farmakokinetik: Farmokinetik araştırmacılar tarafından kullanılan, ilacın nasıl absorbe edildiğini, dağıtıldığını, parçalandığını ve vücuttan atıldığını kapsayan tıbbi bir terimdir. İlaçların kendi içindeki etkileşimleri bu kapsamda büyük bir problem olabilir. Örneğin, NRTI Viread (tenofovir) ile proteaz inhibitörü Reyataz (atazanavir) kombine edildiğinde, Reyataz'ın kan değerleri tehlikeli olan düşük derecelere düşebilir. Bu yüzdendir ki eğer Viread kullanılması gerekiyorsa, kandaki Reyataz miktarını yükselten proteaz inhibitör Norvir (ritonavir) de kullanılmalıdır. Bunun gibi birçok ilaç etkileşimi vardır. Reçeteli ya da reçetesiz satılan ilaçlar ve beslenme takviyeleri kullanacaksanız doktorunuzun aldığınız tüm ilaçları ve takviyeleri bildiğinden emin olun.

İlaç Dirençli Olup Olmadığımı Nereden Bileceğim?

Viral yük, HIV tedavisinin işe yarayıp yaramadığını anlamak için en iyi araçtır. Tespit edilemez seviyedeki viral yük tedavinin başarılı olduğunu gösteren çok iyi bir işarettir. Viral yük aynı zamanda tedavinin işe yaramadığı zamanları da gösterir:

-Viral yükünüz tedaviye başladığın ilk birkaç ay içinde tespit edilemez olmakta başarısız olursa.

-Viral yükünüz tespit edilemezden edilebilir seviyeye tekrar çıkarsa. (Tek seferlik bir durumda ilaç rejiminin işe yaramadığı kanısına varılamaz, testin tekrarlanması gerekir)

-Tespit edilebilir durumda olan viral yükünüz ilaçları düzenli kullanıyor olmanıza rağmen yükselmeye devam ediyorsa.

Viral yük, tedavinin başarısızlığını tespit edebiliyor olmasına rağmen bunun sebebini gösteremez. Bu noktada ilaç direnç testi devreye girer. Bu testle, kullanılan ilaca direnç geliştirilmiş olup olmadığını belirler. Eğer henüz herhangi bir ilaç tedavisine başlamadıysanız da ilaç dirençli HIV ile enfekte olup olmadığınızı gösterir ve ilaçlarınız buna göre belirlenir.

İlaç Direnci Testini Ne Zaman Yaptırmalıyım?

Her HIV pozitif tanısı almış kişinin testi yaptırması önerilir. Bu testlerin ne zaman kullanılması gerektiğini aşağıdaki açıklamalarda bulabilirsiniz:

İlk kez HIV tespit edildiğinde: HIV ilaç direnci olan bir virüs ile enfekte olup olmadığınızı ve öyleyse hangi ilaçlara dirençli olduğunuzu öğrenmek tedavi seçiminde yardımcı olacaktır. Tedaviye hemen başlamayacak olsanız bile tanı aldığınız anda direnç testi yaptırmanız gerekir ki, bu bilgi kayıt altına alınsın ve zamanı geldiğinde bu bilgilerden yararlanılsın. Ancak şunu da belirtmek gerekir bu şekilde kullanılacak testler her zaman doğru sonuç vermeyebilir. Dirençli HIV kana girdiği andan itibaren üremeye başlar. Bir süre sonra, ilkel tipte (wild-type) virüs ortaya çıkıp dirençli virüsleri saklanmaya zorlayabilir ve testlerde gözükmemelerine sebep olabilir. Sonuç olarak eğer yapılan direnç testinin üzerinden çok fazla zaman geçtiyse test güvenilir bilgi vermeyebilir.

Eğer tedavi yolunda gitmiyor gibi duruyorsa: Eğer viral yükünüz yeni bir tedaviye başladıktan sonra tespit edilemez seviyeye düşmüyorsa veya tespit edilemez durumdan bir süre sonra tespit edilebilir düzeye geldiyse ilaç direnci testi bunun nedenini belirlemeye yardımcı olabilir.

Testin en doğru şekilde sonuç vermesi için viral yükün tespit edilebilir olduğu ilaç kullanılan süreçte veya ilaç kullanımının durdurulduğu ilk dört hafta içinde yapılmalıdır. Eğer ilaç direnci bulunmadıysa, sorun ilacı düzgün kullanmamak, emilim sorunları veya ilaç etkileşimleri olabilir. En iyisi, bu problemlere dirençli mutasyonlar oluşmadan çözümler bulmaktır. Eğer ilaç direnci bulunduysa, hangi ilaçların sizin için işe yaramadığını bulmak da kolay olacaktır. (İnsanlar nadiren alınan üç ya da dört ilacın hepsine birden direnç geliştiriyor.) Böylece uygun ilaçlara da geçiş sağlanabilir.

Hamilelik sırasında: Eğer HIV pozitif ve hamileyseniz virüsün bebeğe bulaşma riskini düşürecek en etkili yol; en azından bebek doğana kadar ilaçları düzenli kullanmak ve viral yükü tespit edilemez düzeyde tutmaktır. Tedavi öncesi ve sırasında yapılan ilaç direnç testleri bu hedefe ulaşmanıza yardımcı olabilir.

Farklı İlaç Direnci Testleri Var Mı?

Genel olarak konuşursak, HIV pozitifler için uygun iki tane ilaç direnci testi var; genotipik ve fenotipik analizler. Genotipik test, 1-2 hafta içinde sonuçlandığı için, - iki, üç veya dört haftada sonuçlanan fenotipikle kıyaslanırsa- tedaviye henüz başlayacaklara önerilen testtir.

HIV tedavisi başarısız gidenler için direnç testi, başarısızlığı onaylamak ve yeni bir rejim belirlemek için önerilir. Rehberlere göre; başarısız olanlar ilk veya ikinci ilaç rejimlerini kullanıyorsa genotipik test tercih edilir. Fenotipik test ise daha ağır ve fazla ilaç direnci olanlarda kullanılmalıdır.

Geçmişte birçok ilaç kullanmış olanlar için, iki testin de yapılıp karşılaştırılması en faydalı çözüm olacaktır. Genel olarak iki test de viral yük 1000’in üzerindeyken en iyi sonucu verecektir.

İlaç Direnci Nasıl Engellenebilir?

HIV pozitiflerin ilaç direncini engelleyebileceği, en azından yavaşlatabileceği yöntemler bulunmaktadır.

-HIV tedavisi için var olan bütün seçeneklerinizi iyice öğrenmelisiniz. Ne kadar bilirseniz direnci engellemeniz o kadar kolay olur.

-Tedaviye iyi bir HIV rejimi ile başlayın. Tedaviye ilk başlanılan an muhtemelen direnci engellemek ve virüsü bastırmak için en güçlü andır.

-Dirence bağlı olarak tedavi değiştirirken, en yetkili rejimi seçin. Direnç testlerinin onayladığı üç ilacı içeren bir rejimle ve hatta bu seçeneklerden en iyisi ile tedaviye devam edin.

-HIV pozitiflerin ilaçlarını aynen reçete edildiği şekilde kullanmaları oldukça önemli. Doz kaçırmak veya doğru sayıda ilaç almamak viral yükün artmasına ve direnç geliştirici mutasyonların oluşmasına el verişli bir ortam hazırlar. İlaç prospektüslerini okuyarak ilaçların nasıl kullanılması gerektiğine ilişkin bilgileri edinin.

-Doktorunuzla iletişim içinde olun. Direnci önlemek için hangi ilacı nasıl alacağınızı öğrenmek ve herhangi bir problemi hemen bildirmek oldukça önemlidir.

-Tedavinizin etkilerini iyi gözlemleyin. Bu, viral yük testinizi ve diğer testlerinizi takip etmeniz anlamına geliyor. Standart öneri testleri her üç ayda bir yaptırmanızdır. Yükselen viral yük veya tespit edilemez düzeye inmeyen viral yük genellikle gelişen direnç göstergesidir. Viral yükü iyi gözlemlemek önlem almak için iyi bir yoldur.

Bağlantıdaki yazıdan alıntılanmış ve Türkçeye çevrilmiştir.